楚怀王以陈婴为上柱国，项梁号武信君。
刘项合兵
立楚怀王后，项梁率军北上救齐赵，在亢父、东阿大破秦军。这时齐军因田间、田都、田角之故，引兵还齐。只有楚军追击秦军。于是项梁下令楚军分军，以刘邦、项羽为帅，率楚军一部攻城阳。
刘项二人率军攻下城阳，屠之。然后追击秦军至濮阳东，再次大破秦军。秦军这时得到补充，军势复振，守濮阳、环水。刘项二人不与之战，绕过进攻定陶。定陶未下，放弃，西攻雍丘（今河南杞县）。沛公将曹参大破秦兵，斩杀三川守李由，并俘虏秦侯一人。
之后，刘项二人还攻陈留，未下。这时秦将章邯大破项梁于定陶，项梁本人亦战死。刘项二人大惊，两人商量后决定放弃陈留，还军东归。刘项二人分兵，项羽军驻彭城西、吕臣军驻彭城东，而沛公军驻砀。
怀王迁都
项梁之死，使诸侯震怖。而秦军更是挟战胜余威常追亡逐北。章邯经过一连番胜利，认为楚国已不足虑，于是北上进攻赵国。攻下邯郸后迁其民于河内。而赵军退守巨鹿，章邯率军进围赵王歇与赵相张耳于巨鹿。
这时楚怀王把都城由盱眙迁至彭城，并项羽军与吕臣军自将。封项羽为长安侯，任鲁公；封沛公刘邦为武安侯，任砀郡长，将本部兵驻砀。以吕臣为司徒，其父吕青为令尹。
经过一番调整之后，楚国局势稳定下来。
沛公西征
赵王与张耳困于巨鹿，遣使至楚向楚国求救。楚怀王经过商议后答应救赵。但为了分散秦军力量，决定派一支部队西向直接攻秦。北路楚军以宋义为主将，西路军以刘邦为主将。
当时由于秦军军势正壮，楚国上下皆不看好西征，都不愿意领军西征。于是他们以沛公为西征军统帅西征，借口是刘邦为人宽厚，可以减少西进阻力。而项羽则因为叔父之死，积极要求随沛公西征。但楚诸老将皆以项羽为人“僄悍滑贼”及“所过皆残灭”不利于西征为由拒绝了项羽的要求，让他担任北路军的次将北上救赵。
两攻昌邑
沛公军由砀出兵，北上先行收集陈胜、项梁的散卒。至成阳，与秦军夹壁杠里。沛公军出击秦军，大破秦军，秦将王离逃走。接着，沛公引兵西进，遇彭越于昌邑（今山东巨野县大谢湖镇昌邑村）。两人合力攻昌邑，未下，沛公还军至栗（今河南夏邑）。
在栗，遇刚武侯，夺其军，沛公军队增加了四千多人。接着与魏将皇欣、魏申徒武蒲军合攻昌邑，又没攻下。沛公刘邦决定舍弃昌邑不打，率军西行。
高阳酒徒
刘邦行军至高阳，并访求贤士。正好沛公军队中有一骑士家在高阳，于是回家探亲。这时高阳人郦食其为其同乡，于是就请他代为向刘邦引荐自己。他对骑士说：“吾闻沛公慢而易人，多大略，此真吾所愿从游，莫为我先。若见沛公，谓曰‘臣里中有郦生，年六十余，长八尺，人皆谓之狂生，生自谓我非狂生。”骑士说：“沛公不好儒，诸客冠儒冠来者，沛公辄解其冠，溲溺其中。与人言，常大骂。未可以儒生说也。”郦食其对他说：“你就这样说。”
于是通过骑士引荐，郦食其见到了沛公。但刘邦在召见他时，正踞坐在床，令两女子给其洗脚。郦食大为满，长揖不拜，直接斥责道：“足下欲助秦攻诸侯乎？且欲率诸侯破秦也？”刘邦骂道：“竖儒！夫天下同苦秦久矣，故诸侯相率而攻秦，何谓助秦攻诸侯乎？”郦生曰：“必聚徒合义兵诛无道秦，不宜倨见长者。”于是刘邦起身道歉，整理好后以礼接待了郦食其。
当时，郦食其有个弟弟名叫郦商，陈胜起兵时，他亦聚数千人响应。郦食其归汉，郦商率其部下约四千多人加入沛公队伍。
再遇张良
郦食其劝刘邦进攻陈留，刘邦从其计，夺下陈留，得到大量补给。接着令郦商为将，进攻开封，未下。绕过西进，与秦将杨熊所率秦军大战于白马、曲遇，大败秦军。秦将杨熊败走。沛公军紧追其至白马，再次大破秦军，杨熊逃至荥阳，秦二世派使者斩杀杨熊。
消灭杨熊所部秦军后，沛公率军南下攻颖阳，屠之。而此时张良再次与刘邦相遇。之前，张良劝项梁立韩成为韩王，并随韩王成西至韩地略地。但是一年多来，所略之地每占辄失，始终没打开局面，因此游兵于颖川一带。
刘邦率军进至此，与张良的韩军合兵，攻轩辕（今河南登封市西北）略定韩地。赵别将司马卬欲渡河入关，刘邦率军北上，攻平阴，破坏渡口。南下与秦军再战洛阳东，不利，南下阳城，收取城中军马。与南阳守齮战于犨（今洒南平顶山西南）东，大破南阳秦军。
楚军追至南阳，想绕过直接西进。张良劝道：“沛公虽欲急入关，秦兵尚众，距险。今不下宛，宛从后击，强秦在前，此危道也。”于是刘邦还攻南阳。南阳守见楚军去而复返，并包围宛城。于是想自杀。于是他的门客陈恢劝他不要先死，并出使楚营。双方约定后，南阳守投降。
夺取关中
刘邦率军继续西行，夺取了丹水（今河南淅川）。而高武侯戚鳃、穰侯王陵这时也加入刘邦所率领的楚军，攻下西陵、胡阳。并且番君吴芮的部将梅鋗也至此，与沛