锦衣卫的第一任指挥使在历史上没有明文记载，不过综合各种蛛丝马迹来看，有明明白白的锦衣卫指挥使名分的第一人是毛骧，打造了胡惟庸死后的牵连大案，最后把自己也牵连进去陪葬了，被朱元璋为了平息众怒而推出去做了胡惟庸的垫背。第二代是蒋瓛，历史上蓝玉谋反的罪证正是他通告的朱元璋，当然在疯狂的蓝玉案后，被老朱一杯毒酒搞定。此后到建文时代都没有常设。
第三代比较出名，成祖时代的纪纲，历史上他负责用雪压死了解缙，永乐十四年因为支持汉王夺嫡被砍了。因为执掌锦衣卫时的种种恶行而被列入《明史·佞幸传》的第一位。此后按步升迁了几位，有一个是蒙古人赛哈智。
英宗继位的时候，锦衣卫指挥使是刘勉和徐恭，《明史》上说他们“皆谨饬”。王振上位后，提拔亲信马顺作了锦衣卫的老大，然后在英宗被俘后，作为王党“余孽”被活生生的打死在朝堂上。紧接着景泰朝的清算开始，卢忠当了指挥使，指挥了一把景泰朝的“金刀案”，扑朔迷离之后，卢忠甚至装疯，一把刀引发的血案被内阁和司礼监联手压了下去。“夺门之变”后的指挥使是逯杲，公然索贿，胡乱按罪，被准备谋反的曹吉祥的侄子曹钦发现了无间身份后砍了，为事业献身。接任的是门达，也不是好人，宪宗即位后流放广西。不过天顺朝最出名的指挥使是皇帝的大恩人袁彬，全大明锦衣卫的头头脑脑们摘出来，所有人听过的好话加起来估计也没有给他一个人的多。一朝天子一朝臣，每个皇帝上台锦衣卫都得大清洗一遍，只有他服侍了两代皇帝还都是正牌卫使。去世时官爵为光禄大夫、上柱国、左军都督，为帝国超一品的大员，连母亲和妻子都是一品诰命。另一位在同期做过锦衣卫指挥使的是蒙古人哈铭，他和袁彬是唯二与英宗在“土木之变”后共患难的。还留下一本回忆录《正统临戎录》。
宪宗朝的第一位指挥使是万贵妃的弟弟万通。后继者朱骥持狱公正，风评不错。弘治朝的牟斌也是个厚道人。
正德时，卫使石文义与张采攀附刘谨，刘公公倒台后也归天了。接棒的是钱宁，这位同志从小被太监义父“嬖之”。做御前侍卫更是跟武宗皇帝睡在同一张床上，“如胶似漆”，还顺便认了皇帝做干爹，名札上直接写“皇庶子钱宁”，不过后来还是倒在了另一位皇帝亲近江彬手里。江彬继任了锦衣卫指挥使和皇帝也是“出入豹房，同卧起”，而且同时还管了东厂。正德朝的那些乱七八糟的事情都是钱宁和江彬“诱使”皇帝干的。正德一死，江彬也就被剐了。
嘉靖朝锦衣卫指挥使换得勤快，开始是朱宸，不久是骆安，然后是王佐、陈寅，都是嘉靖在安陆兴王府的旧人。之后就是陆炳，严嵩的同党，不过却是被夏言逼得，而且居官并无过甚之恶迹，并且对士大夫折节有礼，不曾陷害一人，为朝士所称。他是嘉靖奶娘的儿子，而且还救过嘉靖的命，明代唯一的以三公兼三孤，而且是善终。但是死后在隆庆朝还是被清算了，万历的时候张居正出来替他说话，身后才得保持。嘉靖三十九年陆炳退休后接任的是朱希忠，他是“靖难”功臣朱能的后人，袭封成国公。
万历朝张居正时代的指挥使是刘守有，他是名臣子弟，出身好。后期是骆思恭，他干到了天启四年，在“移宫案”中出了大力，可惜还是栽在魏忠贤手里了。接任的是田尔耕，崇祯即位后完结。接任的是骆养性，也就是骆思恭的儿子。之后大概是吴孟明，缓于害人而急于得贿。